Doksorubisin (Adriamisin) Nedir?

Doksorubisin – Hidroksidaunorubisin – Adriamisin

Kimyasal adı Doksorubisin olan etken madde daha çok kemoterapi gören hastaların kullandıkları tedavi ilaçlarındaki bir etken madde olarak tanımlanabilmektedir. Bu nedenle bu tür tedavilerde adı sıkça geçen bu madde hakkında bilgilendirme yapalım dedik. Bu madde ışığa duyarlı olduğu için ambalajlamada ışıktan etkilenmemesi için aliminyum içeren ambalaj malzemeleri kullanılır.

Doksorubisin
Sistematik (IUPAC) adı
(8S,10S)-10-(4-amino-5-hydroxy-6-methyl- tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl) -1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene -5,12-dione
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	23214-92-8
ATC kodu	L01DB01
PubChem	31703
DrugBank	APRD00185
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül	C27H29NO11
Moleküler ağırlık	543.52 g/mol

Doksorubisin ya da hidroksidaunorubisin (ticarî adıyla Adriamisin) kanser kemoterapisinde kullanılan bir ilaçtır. Bir antrasiklintürevi antibiyotiktir, doğal bir ürün olan daunomisin ile yakından ilişkilidir, ve diğer tüm antrasiklinler gibi DNA içine enterkalasyonyapar. Çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılır, bunların arasında hematolojik kanserler, çeşitli karsinoma tipleri ve yumuşak doku sarkomaları sayılabilir.

İlaç hidroklorür tuzu şeklinde damardan verilir. Marka ismi olarak Adriamycin PFS, Adriamycin RDF veya Rubex olarak satılabilir.Işığa duyarlıdır ve ışık tarafından etkilenmemek için genelde alüminyum torba içinde saklanır.

Doksorubisin’in Etki Mekanizması

Doksorubisin’in tam etki mekanizması karmaşık ve hâlâ tamamen anlaşılmamış olmakla beraber enterkalasyon yoluyla DNA ile etkileştiği düşünülmektedir. Doksorubisin enterkalasyon yoluyla ekileşip onun biyosentezini engellediği bilinmektedir.transkripsiyon sırasında DNA’nın açılmasını sağlayan Topoizomeraz II enziminin ilerlemesi engellenir. Doksorubisin DNA ikileşmesi sırasında topoizomerazın DNA’yı kesmesinin ardından meydana gelen topoizomeraz-DNA kompleksini stabilize ederek DNA ikili sarmalının tekrar birleşmesini engeller ve böylece DNA ikileşmesini durdurur.

Kristal yapılarının analizinde görüldüğü üzere, molekülün düzlemsel kromofor kısmı DNA’daki iki baz çifti arasına enterkale olur, onun altı-üyeli daunosamin şekeri DNA’nın küçük oyuğuna yerleşir ve enterkalasyon yerinin iki tarafındaki baz çiftleri ile etkileşir.

Klinik Kullanımı

Doksorubisin bazı lösemileri, Hodgkin lenfoma, yumuşak doku sarkoması, mültipl miyelom ayrıca mesane, göğüs, mide, akciğer, over, tiroitve diğer kanseleri tedavi etmek için kullanılır. Yaygın kullanılan doksorubisin içeren rejimler arasında AC (Adriamycin, cyclophosphamide), TAC (Taxotere, CA), ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine), BEACOPP, CHOP(Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine, Prednisone) and FAC (5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide) sayılabilir. Doxil, AIDS-ilişkili Kaposi sarkom tedavisinde, ayrıca over kanseri tedavisinde kullanılır, hastalık platin-tabanlı kemoterapiden sonra ilerler veya nüksederse.

Deneysel tedavi

Sirolimus (rapamycin) ve doksorubisin ile yapılan kombine tedavi deneyleri farelerde Akt-pozitif lenfomaların iyileştirilmesinde ümit verici olmuştur.^[19]

Doksorubisin’in bir fare monoklonal antikoruna bağlanmasıyla elde edilen immünobileşik farelerde HIV-1 enfeksiyonunu yok edebilmiştir. antiretroviral tedavi (ART) hâlâ konak canlıda bir miktar HIV bırakmaktadır. Antijen ifade etmeye devam eden T hücrelerini yok etmek için doksorubisinli immünobileşiğin, ART’yi tamamlayıcı bir tedavi olma potansiyeli vardır.^[20]

Liposomal Formülasyonlar

Doxil peglenmiş (polietilen glikol kaplı) lipozom içine kapsüllenmiş bir doksorubisin biçimidir, ABD’de Johnson & Johnson için Ben Venue Laboratories tarafından imal edilir. Bu ilaçKaposi sarkomunu tedavi etmek için geliştirilmiştir (AIDS’le ilişkili olan bu hastalıkta oluşan lezyonlar deri, ağızın içi, burun, boğaz ve diğer organlarda büyür). Polietilen glikol kaplama Doxil’in deride konsantre olmasını sağlar. Ancak, bunun bir yan etkisi, el-ayak sendromu olarak da bilinen palmar plantar erythrodysesthesia (PPE)’dir. Doxil verilmesinin ardından bu ilacın ufak bir bölümü el ayası ve ayak tabanındaki kapiler damarlardan sızabilir. Bu sızmanın sonucu deride rahatsız edici hatta acı verici derecede bir kızarıklık, hassasiyet ve soyulmadır. Klinik denemelerde hastalara 4 hafta boyunca 50mg/m² dozajda Doxil verilince hastaların yaklaşık yarısında el-ayak sendromu oluşmuştur. Bu yan etkinin sıklığı, aynı tedavi rejiminde doksorubisin yerine Doxil verilmesine kısıtlama getirir. Bu yan etki olmasa Doxil substitusyonu tercihlidir, çünkü lipozom enkapsüle doksorubisin, enkapsüle edilmemiş doksorubisinden daha az kardiotoksiktir. Doxil ayrıca over kanseri ve mültipl miyelom tedavisi için ABD’de FDA tarafından onaylıdır. ABD dışında Doxil, Caelyx olarak bilinir veSchering-Plough tarafından pazarlanır.

Myocet, peglenmemiş bir lipozomal doksorubisin formülasyonudur, Enzon Pharmaceuticals tarafından Avrupa’da Cephalon için, ABD ve Kanada’da Sopherion Therapeutics için imal edilir. Myocet,cyclophosphamide ile birlikte, Avrupa ve Kanada’da metastatik göğüs kanseri tedavisinde kullanılır, ama ABD’de bu tedavi hâlâ FDA onayı beklemektedir. Doxil’den farklı olarak Myocet lipozomunda polietilen glikol olmadığı için el-ayak sendromuna neden olmaz. Bu yan etkinin bertaraf edilmesi bu ilacın doksorubisin ile birebir değiştirilmesine olanak verir. Doxil gibi Myocet’de de kardiotoksisite olmadığı için diğer kardiotoksik kemoterapi ilaçları (Herceptin gibi) ile birlikte kombine tedaviler için kullanılabilir.

Doksorubisin’in Yan Etkileri

Doksorubisin’in akut yan etkileri arasında mide bulanması, kusma ve kalp düzensizliği sayılabilir. Ayrıca nötropenia (akyuvarlarda azalma) ve kellik de olabilir. Kümülatif doksorubisin dozu 550 mg/m²’ye ulaşınca kardiyak yan etkiler (kalp yetmezliği, kardiyomiyopati ve ölüm) dramatik şekilde artar. Doksorubisin kardiotoksisitesi mitokondrilerdeki oksidatif fosforilasyonda dozla orantılı bir azalma ile karakterizedir. Doksorubisin ve demir etkileşiminden kaynaklanan Reaktif oksijen türleri miyositlere (kalp hücrelerine) zarar verebilir, miyofibrilar kayıp ve sitoplazmada vakuol oluşmasına neden olabilmektedir. Ayrıca, bazı hastalarda el-ayak sendromu (palmar plantar erythrodysesthesia) meydana gelebilmektedir.

Bu yan etkiler ve kırmızı rengi nedeniyle doksorubisin “kırmızı şeytan veya “kırmızı ölüm” takma adları ile anılır.